陳平雁：淺析我國真實世界研究指南體系
中國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）并成為管委會成員后，加快了監管科學的前進步伐。在鼓勵創新和提高藥物研發效率的宗旨下，國家藥品監督管理局（NMPA）鼓勵使用真實世界證據（RWE）支持藥物監管決策，系統構建了真實世界研究（RWS）相關的指南體系，并已走在國際前列。
2018年至今，國家藥監局根據RWS指南體系計劃（見下圖表所示），已制定發布了10項指導原則，形成了以真實世界數據（RWD）、RWE、RWS設計和申辦方與監管方溝通交流四個指導原則為核心，將RWS應用于腫瘤藥物、罕見病藥物、兒科藥物和中藥等不同治療領域的較完備的指南體系，各指導原則的要點詳見附表。
在系列指南中，以2020年發布的首個RWE指導原則《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》最為重要。該指南定義了RWS相關的術語，明確了RWE在藥物臨床研發的全生命周期中支持監管決策的適用范圍，原則性地提出了RWD的主要來源、適用性評價和數據治理方法，指出了RWS的主要設計類型和研究路徑，提供了評價RWE的基本原則，介紹了RWS中常用的因果推斷方法。此后發布的9項原則都是基于此原則的延申或細分領域相關實施細則的進一步說明。隨著我國藥品審評審批制度改革向縱深推進， RWS的指南體系也呈現出以下九個特點：除了RWD、RWE、RWS設計、申辦方與監管方的溝通交流4個核心指導原則外，我國在不同治療領域都已建立相關的RWS指導原則，以及在藥物研發和臨床研究主要環節設立了RWS相關的指導原則，對不同領域的企業如何開展RWS起到良好的指引與指導作用。在RWE的指南中明確了適用范圍，包括：1）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據；2）為已上市藥物的說明書變更提供證據；3）為藥物上市后要求或再評價提供證據；4）中藥醫院制劑的人用經驗總結與臨床研發；5）真實世界證據用于監管決策的其他應用，如指導臨床研究設計/精準定位目標人群等。在指南中特別定義了真實世界研究的概念，并簡要定義為從RWD到RWE的研究過程。對于RWD的定義，指南特別強調了適用RWD的概念，即并非所有的RWD都能產生有效的RWE，只有適用的RWD才有可能產生有效的RWE。對于RWE，強調了“通過對適用的RWD充分和恰當的分析之后”產生的臨床證據。在RWE指南中，給出了回顧性真實世界研究的路徑圖，對開展類似研究具有重要指導意義。通過路徑圖清晰顯示了RWS與隨機對照試驗（RCT）的兩個重要區別：一是強調數據治理計劃以及主要分析的統計分析計劃應該與方案同步；二是需要對RWD的適用性進行初步評估，以確定RWD能否支持開展RWS。RWE指南還提出了中藥的兩種真實世界研究路徑，不僅是對中藥，也是對其他類似植物藥的一種積極嘗試。RWD指南對數據治理和數據管理做了明確區分，并對既往RWD的適用性評估給出兩步走的建議，即：先初步評估，看數據的質、量（樣本量）和可及性；如若初步評估滿足適用性，再進入下一步的專業化數據治理階段。目前，我國是唯一發布RWS設計指導原則的國家，ICH正在制定相關的計劃。RWS設計指導原則，不僅給出了研究方案的主體框架，還針對設計要點做了較為詳細的闡述。根據RWE指南，RWE只是研究中整個證據鏈的一部分，其能起到什么樣的支撐作用，要看它提供的證據強度有多大。盡管大多數情況下，RWE起到的是輔助性支持作用，但不排除它有起到關鍵支持作用的可能。在指南體系中，研究的透明性和完整性被反復提及，例如數據治理計劃和主分析的統計分析計劃需要與研究方案同步；如果在研究過程中更改數據治理計劃或主分析計劃需要與監管部門溝通達成共識，研究方案在公共平臺注冊等。在指南起草機制方面，國家藥監局組織學界、監管部門和工業界的生物統計專家共同組成工作組，將各方的知識、經驗與智慧集中于指南的制定工作，保障了指南的質量，推動了我國藥品監管科學的進步。此外，國家藥監局首次以中英文雙語發布RWS相關指南，使國際監管機構和制藥企業可以及時了解指南的內容，并在征求意見階段提出建設性意見，對指南獲得準確理解和廣泛認同起到了積極作用。RWS指南的貫徹和實施，在業內獲得積極反響，推動了藥物研發創新和醫藥產業發展。例如在全國率先開展臨床RWD應用試點的海南博鰲樂城先行區，探索將特許藥械臨床數據轉化為RWE，為國際創新藥械加速進入中國市場提供更多的可能性，也為創新藥械的審評審批積累豐富的經驗。當然，我國開展RWS仍面臨一些挑戰，具體包括：1.如何確定RWE在監管決策中的作用；2.如何解決RWD的局限性，包括數據標準不統一、數據質量有待提升，以及因數據共享政策限制導致數據不可及等；3.在研究設計與統計分析方面如何克服混雜因素的影響，如何估計樣本量；4.單臂設計中對照臂的選擇，非劣效推斷的方法；5.如何克服各種偏倚，包括數據選擇偏倚和結果驅動偏倚；6.如何把ICH的E9（R1）的估計目標方法用于真實世界研究等。上述問題還有待于在指南的實施中深入研究、探索和解決。
本文作者系南方醫科大學生物統計學系教授，海南省真實世界研究院執行院長注：本文英文版發表于《生物制藥統計雜志》（Journal of Biopharmaceutical Statistics）文獻出處：J Biopharm Stat. 2024 Mar 17:1-9. doi: 10.1080/10543406.2024.2330208.
來源：醫藥經濟報
