近日，北京市醫療器械審評檢查中心精心推出《北京市醫療器械審評檢查新300問》（以下簡稱《新300問》），是對2023年版本的全面優化、更新及拓展。

        《新300問》是根據“北京器審咨詢和預約系統”和北京藥品醫療器械創新服務站收集的企業咨詢問題整理而成，分為有源產品、無源產品、臨床檢驗產品、醫療器械質量管理體系四篇。現分篇分享給大家。

第四篇  醫療器械質量管理體系

        94.注冊申請人為北京的生產企業，已取得醫療器械，現委托外地一公司進行生產，相關申報流程是什么？

        答：受托生產企業辦理醫療器械生產許可證，具體事宜咨詢受托生產企業所在地藥品監督管理局，辦理生產許可證完成后，第二類醫療器械向北京市藥品監督管理局辦理變更注冊，第三類醫療器械向國家藥品監督管理局辦理變更注冊。

        95.醫療器械注冊質量管理體系核查的受理、咨詢時間及地點是怎樣規定的？

        答：規定如下：

        （1）注冊申請人可向北京市政務服務中心：北京市豐臺區西三環南路 1 號（六里橋西南角）（1 層 B 島）提交注冊申請資料，工作日上午 09:00-12:00，下午 13:30- 17:00，咨詢電話：89150290。

        （2）注冊申請人可向北京市醫療器械審評檢查中心進行業務咨詢，地址為北京市通州區留莊路6號院2號樓，聯系電話：55527147。咨詢時間為每周一、周四上午 9:00 至 11:30，下午13:30 至 17:00。（國家規定的法定節假日除外）。

        96.有源醫療器械，出廠檢驗時可以不做安規三項嗎？

        答：原則上，有源醫療器械的出廠檢驗項目應包括電氣安全檢測三項，以確保產品的安全性。

        97.有源醫療器械的出廠檢驗，不檢驗GB 9706.1-2020《醫用電氣設備 第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》，除安規三項以外的部分和YY 9706.102-2021《醫用電氣設備 第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列標準：電磁兼容 要求和試驗》電磁兼容部分，是否需要制定周期檢驗規程？

        答：依據醫療器械生產質量管理規范的要求，產品檢驗規程應當覆蓋產品技術要求的全部項目，其中包括對原材料質量進行控制的進貨檢驗規程、對中間品等生產過程中半成品質量控制的過程檢驗規程、對成品質量進行控制的成品檢驗規程，對于其他項目應當明確在一定周期內進行質量控制的方式和頻次，制訂周期性的檢驗規程并有效運行。

        98.A公司管理者代表在A公司全職上班，A公司與B公司均屬于C公司的全資子公司，A公司管理者代表的勞動合同關系在B公司，可以嗎？

        答：依據《醫療器械生產企業管理者代表管理指南》的要求，企業應按規定任命管理者代表，并對管理者代表進行授權，明確職責。管理者代表應當是所在企業的全職及專職員工。監管部門在開展核查檢查期間，會依據具體情況檢查企業主要人員的勞動關系及社保信息等，以明確相關人員是否滿足法規中有關全職專職的要求。

        99.質量部負責人的勞動合同為勞務外派合同，是否可以？

        答：依據《醫療器械生產質量管理規范》等相關要求，質量管理人員應當是專職人員，具備相應的任職資格要求。監管部門在開展核查檢查期間，會依據具體情況檢查企業主要人員的勞動關系及社保信息等，以明確相關人員是否滿足法規中有關全職專職的要求。

        100.醫療器械注冊核查的判定依據是什么？

        答：對于醫療器械注冊申報的注冊核查階段，《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》是注冊核查的判定標準。

        101.體外診斷試劑純化水檢測和環境監測用的培養基需更換批次，廠家可提供培養基適用性檢查報告，需要企業再做一次培養基適用性檢查嗎？

        答：依據醫療器械生產質量管理規范的要求，對于采購物料的管理應當按照《醫療器械生產企業供應商審核指南》的要求，對采購物料采取必要的質量控制，索取并留存相關資質和記錄。

        102.潔凈間環境檢測報告，在潔凈間地址、凈化面積、布局等未發生變化的情況下，是否長期有效？

        答：依據《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械》，涉及醫療器械潔凈室（區）的生產企業應提供有資質的檢測機構出具的環境檢測報告，開展日常監測并保持記錄。環境檢測報告應按照YY/T 0033-2000《無菌醫療器具生產管理規范》標準要求對潔凈間潔凈級別進行判定。國家藥監局器審中心2021年第121號公告中對醫療器械注冊申報資料并未提出環境檢測報告的有效期的相關要求。

        103.潔凈間布局改變是指車間的功能、傳遞窗、門、通風口等發生改變嗎？如在潔凈間增加生產設備，屬于車間布局改變嗎？需要對潔凈間重新進行第三方的環境檢測嗎？

        答：對于咨詢人詢問的潔凈室相關設備的布局發生變化，屬于車間布局變化，需要進行環境檢測與驗證。企業可自行檢測，也可委托有資質的第三方檢測機構進行檢測。

        104.醫療器械首次注冊，設計開發階段需重點留樣哪些批次，留樣數量有什么規定？

        答：依據《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》的要求，申請人應當結合產品特點，制訂留樣管理規定，留存一定數量的注冊檢驗產品、臨床試驗產品。生產產品或者留樣產品數量和規格型號應當能滿足產品檢驗和臨床評價（含臨床試驗）的需要。留樣產品去向應當可追溯，保留留樣產品臺賬、留樣觀察記錄。

        105.臨床試驗用產品的生產規格和數量如何規定，需要所有規格都生產嗎？

        答：依據《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》的要求，申請人應當按照《醫療器械生產質量管理規范》要求，組織臨床試驗產品的生產活動。開展臨床試驗的產品，在臨床試驗開始前，申請人應當確保產品設計已定型且完成產品檢驗，其安全性、功能性適于開展臨床試驗。應當保留相關評估和確認過程的記錄。臨床試驗產品的生產規格和數量應滿足臨床試驗的需要。

        106.臨床試驗用樣品檢測項目按照出廠檢測進行，還是需要全項目檢測？

        答：依據《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》的要求，用于臨床試驗的產品應當定型并經過注冊檢測。用于臨床試驗的產品應當是由注冊人提供的，經成品放行、上市放行的產品。

        107.工藝驗證中關鍵工藝的驗證，用對工藝參數的最大值最小值中間值各生產幾批做驗證嗎？還是對工藝參數的最優值進行驗證即可？

        答：依據《醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則》《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》的要求，申請人應當對設計和開發進行驗證，以確保設計和開發輸出滿足輸入的要求，并保持驗證結果和任何必要措施的記錄。申請人應當基于風險評估結果來確定需要進行驗證或者確認的工作范圍和程度，并確保有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。

        至少符合以下要求：

        （1）應當結合策劃的結果，在適宜的階段進行設計和開發驗證，確保設計開發輸出滿足輸入的要求；

        （2）應當保持設計和開發驗證記錄、驗證結果和任何必要措施的記錄；

        （3）若設計和開發驗證采用的是可供選擇的計算方法或經證實的設計進行比較的方法，應當評審所用的方法的適宜性，確認方法是否科學和有效。

        108.在申請二類醫療器械生產許可核發期間，公司需要變更生產地址，該怎么辦？

        答：（1）市器械審查中心在開展許可檢查3個工作日前會通知注冊申請人，無需申請人聯系中心確定現場檢查時間。

        （2）如企業生產地址需變化，建議企業自行撤回此次生產許可核發的申請。依據《醫療器械生產監督管理辦法》的要求，企業在新生產地址進行試生產（包括全部生產過程及質量控制過程）后，再重新申請醫療器械生產許可核發。

        109.目前在生產地址A進行新產品的試生產、送檢、提交注冊申請，計劃在生產地址A+生產地址B（樣品生產區、檢驗區、庫房布局有變化）進行注冊質量體系現場核查，需要在樣品生產時保留哪些證據？需要在生產地址變化后再進行試生產嗎？

        答：依據《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》要求：注冊檢驗和臨床試驗產品生產應當保留用于注冊檢驗產品和臨床試驗產品研發、生產的廠房設施與設備以及相關使用記錄。如遇不可抗力無法保留的，應當留存可以證明產品研發、生產及驗證等產品實現過程活動真實、完整和可追溯的證據資料。證據資料包括但不限于影像視頻、照片以及相關原始記錄等。申請人注冊檢測樣品、臨床試驗樣品、注冊申報地址，與實際核查地址應保持一致。

        110.終端滅菌的二類醫療器械產品，產品制備時用具有國家藥監局注冊的藥用注射用水（按照中國藥典要求檢測并放行），是否可以？

        答：依據《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械現場檢查指導原則》，對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械，若水是最終產品的組成成分時，應當使用符合《中國藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗應當使用符合《中國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械，末道清洗用水應當使用符合《中國藥典》要求的純化水。

        111.終端滅菌的二類醫療器械產品，潔凈服滅菌前清洗使用超純水機產出的水（按照中國藥典要求檢測并放行），是否可以？

        答：醫療器械生產企業應當嚴格按照YY/T 0033-2000《無菌醫療器具生產管理規范》標準及其他標準和文件規定做好工藝用水的輔助使用工作。潔凈服（無菌服）末道清洗至少使用純化水。企業可以直接使用純化水對潔凈服（無菌服）進行清洗，也可先使用飲用水對潔凈服（無菌服）進行漂洗，再使用純化水進行清洗。對此，企業應當結合自身實際情況制訂潔凈服（無菌服）清洗作業指導書。

        112.細胞培養基類體外診斷試劑產品，體外診斷試劑附錄要求在潔凈級別為十萬級內配置、分裝，無菌物料分裝在局部百級下進行，因產品有無菌要求，是否可按照體外診斷試劑要求生產潔凈度十萬級下局部百級，還是萬級下的局部百級（已測試十萬級下的局部百級可保障產品無菌狀態）？

        答：結合您咨詢所述情形，對于局部100級潔凈操作區的背景環境應至少為10000級環境，滿足其質量和預期用途的要求，最大限度地降低污染，以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。

        113.潔凈間環境日常監測和純化水水質檢測，可以委托第三方公司進行嗎？

        答：依據《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械現場檢查指導原則》，企業應當按照YY/T 0033-2000《無菌醫療器具生產管理規范》標準的要求對潔凈室（區）的塵粒、浮游菌或沉降菌、換氣次數或風速、靜壓差、溫度和相對濕度進行定期檢（監）測，并保存檢（監）測記錄。企業應配置潔凈室（區）環境監測設備及配套用實驗用設備，如塵埃粒子計數器、風量罩、風速儀、以及用于沉降菌或浮游菌檢測的培養箱（培養細菌或真菌）設備和培養皿、配制所用試劑等，并開展日常監測工作。企業應當對工藝用水進行監控和定期檢測，并保持監控記錄和檢測報告。生產體外診斷試劑的生產企業應建立微生物限度室，用于環境和水質監測。

        114.產品價值較高，產量較小，目前按照GB/T 14233.2-2005《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》逐批次取3只作為無菌被測產品，消耗量較大，成本較高。是否可以使用與生產批同型號的產品作為樣品，人為在樣品上涂抹菌液（枯草芽孢桿菌），干燥后初包裝（初包裝方式與生產批一致），同步滅菌。滅菌后對樣品進行無菌檢測，如樣品無菌，本批次產品可以判定為無菌。

        答：參考《北京市醫療器械無菌檢驗檢查要點指南（2023版）》，無菌檢驗方法包括薄膜過濾法和直接接種法。只要供試品性質允許，對于醫療器械類產品，應優先采用直接接種法。進行供試品無菌檢驗時，應進行方法適用性試驗。供試品無菌檢驗所采用的檢查方法和檢驗條件應與方法適用性試驗確認的方法相同。執行GB/T 14233系列標準的供試品數量應滿足標準中對于檢驗樣品數量的要求。試驗樣品可以選擇制造過程中的不合格產品，但所選擇的不合格產品應該能夠代表這個生產批次的加工過程和條件。用于試驗的不合格產品應不會影響無菌測試的有效性。

        115.工藝用水硝酸鹽的檢測，需要使用硫酸，由于硫酸購買需要向禁毒辦備案，此項目是否可以免檢？

        答：《中華人民共和國藥典》2020年版規定，純化水的檢驗項目應當包括：性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導率、總有機碳或易氧化物、不揮發物、重金屬、微生物限度。生產企業應當按照相關標準要求制定工藝用水的檢測規程，并對工藝用水指標進行定期檢驗。

來源：北京市藥品監督管理局